■概念・定義
天疱瘡は、皮膚・粘膜に病変が認められる自己免疫性水疱性疾患であり、病理組織学的に表皮細胞間の接着が障害される結果生じる棘融解（acantholysis）による表皮内水疱形成を認め、免疫病理学的に表皮細胞膜表面に対する自己抗体が皮膚組織に沈着するあるいは循環血中に認められることを特徴とする疾患と定義される。天疱瘡抗原蛋白は、表皮細胞間接着に重要な役割をしているカドヘリン型細胞間接着因子、デスモグレインである。
　 天疱瘡は、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、その他の３型に大別される。その他として、腫瘍随伴性天疱瘡、尋常性天疱瘡の亜型である増殖性天疱瘡、落葉状天疱瘡の亜型である紅斑性天疱瘡、疱疹状天疱瘡、薬剤誘発性天疱瘡などが知られる。

■疫学
厚生労働省稀少難治性皮膚疾患調査研究班によると、1997年の時点で全国での天疱瘡患者数は3,500〜4,000人と推定される。男：女＝1：1.36と女性にやや多い。40歳代に発症のピークを認め、ついで50歳代が多い。病型では、尋常性天疱瘡が最も多く（60.6%）、ついで落葉状天疱瘡（26.0%）、紅斑性天疱瘡(9.9%)、増殖性天疱瘡（3.5%）であった。

■病因
天疱瘡の水疱形成における基本的な病態生理は、IgG自己抗体が表皮細胞間接着において重要な役割をしているカドヘリン型の細胞間接着因子デスモグレインに結合し、その接着機能を阻害するために水疱が誘導されると考えられる。尋常性天疱瘡抗原はデスモグレイン３（Dsg3）、落葉状天疱瘡抗原はデスモグレイン１（Dsg1）である。尋常性天疱瘡は、さらに粘膜優位型と粘膜皮膚型に分類される。粘膜優位型尋常性天疱瘡では抗Dsg3 IgG抗体のみを認めるのに対し、粘膜皮膚型尋常性天疱瘡では、抗Dsg3 IgG抗体および抗Dsg1 IgG抗体の両抗体を認める。落葉状天疱瘡では、抗Dsg1 IgG抗体のみを認める。
　 デスモグレイン代償説（desmoglein compensation theory；同じ細胞に２種類以上のデスモグレインアイソフォームが発現している場合、細胞間接着機能を補い合う）により、天疱瘡における水疱形成部位の多様性が論理的に説明される。表皮においてDsg3は表皮下層、特に基底層・傍基底層に強く発現しており、Dsg1は表皮全層に発現が見られ、上層に行くに従い発現が強くなる。一方、粘膜では、Dsg3が上皮全層に強く発現しており、Dsg1は基底層を除く全層に弱く発現している。血清中に抗Dsg1 IgG抗体のみが含まれる落葉状天疱瘡の場合、表皮では、Dsg3による接着機能の代償がない表皮上層に水疱形成が誘導されるが、粘膜では、全層で多く発現しているDsg3によりDsg1の接着機能障害が代償され明らかなびらんを形成しない。血清中に抗Dsg3抗体のみが認められる粘膜優位型尋常性天疱瘡の場合、皮膚ではDsg1が表皮全層にわたり発現が認められるため、抗体によるDsg3の接着機能阻害をDsg1が代償し、水疱形成は認められないか、認められても限局されたものとなる。一方、粘膜では、発現レベルの低いDsg1は失われたDsg3の接着機能を補いきれず、びらんが形成されることになる。同様に、血清中に抗Dsg3抗体のみならず抗Dsg1抗体も含まれる粘膜皮膚型尋常性天疱瘡の場合、Dsg3，Dsg1ともに機能を阻害されるため、粘膜のみならず皮膚にも広範囲な水疱、びらんを生じる。
　 デスモグレインの接着機能阻害の機序としては、自己抗体の結合によりデスモグレインの機能を空間的に直接阻害する、あるいは、自己抗体結合後カルシウムイオンやプロテインキナーゼＣを介した細胞内シグナル伝達が誘導され、デスモグレインあるいは裏打ち蛋白質のリン酸化を介して細胞膜上から細胞内に引き込まれ、細胞膜上のデスモグレインが減少するなどと考えられている。
　 腫瘍随伴性天疱瘡は、悪性または良性の新生物（主にリンパ球系増殖性疾患）に伴い、びらん形成を主体とした重篤な粘膜病変と多彩な皮膚病変を認め、デスモグレインおよびプラキン分子に対するIgG自己抗体を有する自己免疫性皮膚疾患である。液性免疫のみならず細胞性免疫による粘膜上皮、皮膚への傷害も特徴的である。

■症状
(1)尋常性天疱瘡（pemphigus vulgaris）
天疱瘡中最も頻度が高い。尋常性天疱瘡の最も特徴的な臨床的所見は、口腔粘膜に認められる疼痛を伴う難治性のびらん、潰瘍である。初発症状として口腔粘膜症状は頻度が高く、重症例では摂食不良となる。口腔粘膜以外に、口唇、咽頭、喉頭、食道、眼瞼結膜、膣などの重層扁平上皮が侵される。約半数の症例で、口腔粘膜のみならず皮膚にも、弛緩性水疱、びらんを生じる。水疱は破れやすく、辺縁に疱膜を付着したびらんとなる。びらんはしばしば有痛性で、隣接したびらんが融合し大きな局面を形成することがある。皮疹の好発部位は、頭部、腋窩、鼠径部、上背部、殿部などの圧力のかかる部位で、拡大しやすい。一見正常な部位に圧力をかけると表皮が剥離し、びらんを呈する（ニコルスキー現象）。臨床症状から、粘膜病変が主で、皮膚の水疱、びらんはあっても限局している粘膜優位型と、粘膜のみならず皮膚も広範囲に侵される粘膜皮膚型に分類できる。
　 生検は、新しい小水疱か水疱辺縁部を採取する。表皮細胞間接着が失われ、表皮基底層直上の表皮細胞間に裂隙形成が認められる。水疱内に棘融解細胞（acantholytic cell）が認められる。基底細胞は上下もしくは隣接する細胞間の接着が障害されているが、基底膜との接着は保っており墓石状（row of tombstones）となる。

(2)落葉状天疱瘡（pemphigus foliaceus）
臨床的特徴は、皮膚に生じる薄い鱗屑、痂皮を伴った紅斑、弛緩性水疱、びらんである。紅斑は、爪甲大までの小紅斑が多いが、まれに広範囲な局面となり、紅皮症様となることがある。好発部位は、頭部、顔面、胸、背などのいわゆる脂漏部位で、口腔など粘膜病変を見ることはほとんどない。ニコルスキー現象も認められる。
　 表皮細胞間接着が失われ、角層下から顆粒層の表皮上層に裂隙形成が認められる。水疱内に認められる棘融解細胞は、数が少なく注意深く探す必要がある。

(3)腫瘍随伴性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）
最も頻度の高い臨床症状は、難治性の口腔内病変である。口腔内から咽頭にかけた広範囲の粘膜部にびらん、潰瘍を生じ、赤色口唇まで血痂、痂皮を伴うびらんを認めることを特徴とする。大多数の患者は眼粘膜病変を伴い、偽膜性結膜炎を認め、高度の病変のため眼瞼癒着を生じることもある。食道、鼻粘膜、膣、陰唇、亀頭部粘膜病変も好発する。皮膚病変は多彩であり、紅斑、弛緩性水疱、緊満性水疱、びらん、多形滲出性紅斑様皮疹、扁平苔癬様皮疹などを認める。手掌・足蹠に多形滲出性紅斑様皮疹を認めれば、手掌・足蹠に皮疹をほとんど認めない尋常性天疱瘡との鑑別に有用である。慢性型では、苔癬型皮疹が目立つ。
　 随伴する腫瘍は、その多くがリンパ球系の増殖性疾患であり、一般的に頻度が高い固形腫瘍である消化管、肺、乳線における腺癌、扁平上皮癌、あるいは皮膚における基底細胞癌、扁平上皮癌を随伴することは稀である。閉塞性細気管支炎（bronchiolitis obliterans）様肺病変による進行性の呼吸器障害に注意する。
　 病理所見は、臨床症状を反映して多彩である。皮膚病変部は、尋常性天疱瘡様の所見、多形滲出性紅斑様の所見、扁平苔癬様の所見を混じる。水疱部は、基底層直上で棘融解を認めるが、表皮細胞壊死および表皮内へのリンパ球浸潤を伴う。さらに、基底細胞の空胞変性、真皮上層に帯状の密なリンパ球浸潤が見られることもある。好酸球浸潤は稀である。

(4)増殖性天疱瘡（pemphigus vegetans）
本症は尋常性天疱瘡の亜型で、水疱、びらんの病変から増殖性変化を生じるNeumann型と、間擦部などの膿疱性病変から増殖性変化を生じるHallopeau型の２型がある。自己抗体は、尋常性天疱瘡と同じ抗Dsg3 IgG 抗体であり、一部の症例では抗Dsg1 IgG 抗体も有する。病理学的に、基底層直上での裂隙形成に加え、表皮の著明な乳頭状増殖、好酸球性膿疱を特徴とする。Neumann型は比較的進行性で難治であり、Hallopeau型は自然消退もあり予後良好とされる。

(5)紅斑性天疱瘡（pemphigus erythematosus、Senear-Usher syndrome）
落葉状天疱瘡の局所型である。顔面の蝶形紅斑様の皮疹を伴うことが臨床上の特徴である。Senear-Usher症候群が記載された時点では、天疱瘡と紅斑性狼瘡の中間に位置する、あるいは両者が合併した疾患であると推察されたが、その後本症は天疱瘡群に特徴的な抗表皮細胞膜IgG抗体を認め、天疱瘡としての特徴を持つことが明らかとなった。

(6)疱疹状天疱瘡（herpetiform pemphigus）
古典的天疱瘡の亜型とされる臨床的にジューリング疱疹状皮膚炎に似て、掻痒性紅斑と環状に配列する小水疱を特徴とするが、蛍光抗体法所見にて天疱瘡と同様にIgGクラスの表皮細胞膜表面に対する自己抗体が検出される疾患を疱疹状天疱瘡とする。病理学的には古典的天疱瘡で見られる棘融解が明らかでなく、好酸球性海綿状態が主な所見である。

(7)薬剤誘発性天疱瘡（drug-induced pemphigus）
明らかな薬剤投与の既往の後に、天疱瘡様の所見を呈するものを言う。様々薬剤の関与が報告されているが、D-ペニシラミン、カプトプリルが有名である。多くの症例では、薬剤中止後に症状は軽快する。

■治療
早期診断を心がけ、初期治療の重要性を認識する。本疾患の治療は皮膚科専門医によりなされるべきであり、一次医療機関において天疱瘡が疑われるか、あるいは診断された場合は、速やかに二次、三次医療機関へ紹介し、加療すべきである。初期治療が不十分であるとステロイド減量中に再発を認めることがあるので、初期治療を十分に行うことが大切である。重症例においては、治療により水疱、びらんの出現が認められなくなるばかりでなく、ステロイド漸減後、少量のステロイド（プレドニゾロン10mg/日以下）による治療のみで寛解が維持されることが必要である。天疱瘡重症度判定基準に従い重症度スコアを算定し、重症度を的確に把握することが肝要である。
　 一般的には、プレドニゾロン0.5-1.0 mg/kg/日で開始し、皮疹の新生が止まったことを確認後１週間程度して減量を開始する。2週間で初期投与量の約10%の割合で減量し、初期投与量の50%以下、あるいは20mg/日以下ではさらに慎重に行う。再燃傾向を認めた場合は、その時のステロイド投与量の1.5-2倍に増量するとともに、免疫抑制剤の補助療法を併用する。ステロイド増量のみでは減量の際、再燃する可能性が高い。間接蛍光抗体法、ELISA法による血中抗体価チェックも疾患活動性をモニタリングする上で大切であり、定期的に施行することが望ましい。ステロイド内服開始前に糖尿病、高血圧、消化管潰瘍、感染症などの合併症の検索を十分に行う必要がある。
　 ステロイド内服が無効な場合や減量できない場合には、アザチオプリン（2-3　mg/kg/日）、ミコフェノレート・モフェティル（2-3g/日）、シクロスポリン(3-5 mg/kg/日)、ミゾリビン（1-3mg/日）シクロフォスファミド（1-2mg/kg/日）、などの免疫抑制剤の併用療法を考える。いずれの免疫抑制剤においても、肝臓、腎臓障害、骨髄抑制作用、感染症に注意する。
　 血漿交換療法（週２回、2-3ヶ月）が可能である施設では、積極的に導入を考慮すべきであり、ステロイドの減量を速やかに行うことが可能である。また重症例においても即効性のある治療法である。
　 ステロイド内服などの通常の治療法に反応しない場合、400mg/kg/日を５日間連続投与する。全般的な免疫抑制を伴わない唯一の治療法である。
　 ステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン 1 g/日、３日間）は、重症例において有用性が報告されている。今後、抗CD20抗体療法などの生物学的製剤の有用性について検討する必要がある。
　 外用療法として、水疱、びらんの湿潤面には抗生物質含有軟膏、ステロイド軟膏を塗布する。口腔内のびらん、潰瘍には口腔粘膜用ステロイド含有軟膏、噴霧剤などを使用する。

■予後
尋常性天疱瘡は、一般的に落葉状天疱瘡に比べ、難治性で、予後は悪く、特に口腔粘膜病変は治療抵抗性であることが多い。ただし、紅皮症化した落葉状天疱瘡はこの限りではない。ステロイド療法導入により、その予後は著しく向上したが、その副作用による合併症が問題となる。
　 なお、臨床調査個人票の臨床的診断項目において、臨床的に皮膚・粘膜病変を認めず、治療がステロイド並びに免疫抑制剤のいずれもが不要になり、１年以上経過した場合、軽快者と考える。


稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究班から
天疱瘡　研究成果（pdf 27KB）
この疾患に関する調査研究の進捗状況につき、主任研究者よりご回答いただいたものを掲載いたします。

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