■概念・定義
Tuberous sclerosis(結節性硬化症)に関する記載は,1862年von Recklinghausen によりbrain sclerosis を伴った新生児のcardiac tumors (myomata)が最初と考えられている。その後1880年に、Bournevilleによりてんかんを伴う精神薄弱者の３剖検例が報告され、そのなかで、脳の病理学的な所見として脳に硬化した結節性病変"Tuberous sclerosis of the cerebral convolutions" と言う表現が使われた。これが本疾患の病名Tuberous sclerosisの由来となった。さらに、1890年、pringleは顔面の皮膚症状をadenoma sebaceum（後年これはadenoma sebaceumではなくangiofibromaであることが確認される）と報告した。これが本症がBourneville-Pringle病 あるいはPringle病と呼ばれるようになったゆえんである。
本症の遺伝形式に関しては、既に、1935年にGuntherとPenroseにより常染色体優性遺伝と報告されている。このように、結節性硬化症は古くから知られた疾患ではあったが、その後約１世紀にわたってほとんど進歩が認められなかった。1993年にEuropian chromosome 16 tuberous sclerosis consortiumによって16番の染色体上に結節性硬化症の遺伝子の一つTSC2遺伝子が、1997年にVan Slegtnenhorstらによって9番の染色体上にTSC1の遺伝子があいついで同定されるに及んで、本症の解明が急速に進んだ。それに伴い、本症は結節性硬化症複合体(Tuberous sclerosis complex)(TSC)とよばれるようになってきた。TSC1遺伝子とTSC2遺伝子とは、全く異なった遺伝子であるが、現在のところ、臨床的にTSC1,TSC2を区別することはできない。
本症は全身の過誤腫を特徴とする全身性疾患で、古典的には、知能低下、癲癇発作及び顔面の血管線維腫angiofibromaを三主徴としてきた。しかしながら、検査技術の進歩にともない、多数の非典型症例が見つかるようになり、三主徴全てがそろうものは29％と、これら三主徴は必ずしも高頻度あるいは特異的なものとは言えないと考えられてきている。本症においては、これら三主徴以外にも皮膚、中枢神経系、目、腎、心、肺、等ほぼ全身に種々の過誤腫を形成し、皮膚においても、前述した血管線維腫以外に白斑、shagreen patches 、爪下線維腫（koenens tumors）、 fibromata pendula 等種々の変化に富んだ病変が認められる。しかも、本症では、臨床症状の程度にはばらつきが多く、親子、兄弟例であっても症状の程度が同様とは限らない。
■疫学
日本における結節性硬化症の頻度は、おおよそ人口一万人に一人の割合で、我が国の患者数は1万5千人前後と推定されている。これは、アメリカにおける頻度とほぼ同様である。
結節性硬化症は常染色体優性遺伝性の遺伝病であるが、60%近くが弧発例であり、家族例が明らかな症例は半数以下である。
本症の死因は、腎不全等腎病変、脳腫瘍等中枢神経系病変、次いで心不全が高頻度に報告されている。しかしながら本疾患の死因は年齢によって異なり、10歳以上では腎病変が主な死因であるのに対し、10歳未満では、心血管系の異常（心臓の横紋筋腫(Cardiac rhabdomyomaｓ )による心不全）が主な死因になっている。また、10代の主な死因としては、脳腫瘍（Ｓubependymal Giant Astrocytoma SEGA）が特徴的である。さらに、40歳以上の死因では特に女性において腎病変と並んで肺のLymphangiomyomatosis(LAM) が特徴的に増加する。また、痙攀発作が関与する死因は40歳未満がほとんどである。
■病因
本症の原因遺伝子として、TSC2の遺伝子とTSC1の遺伝子が同定されており、それぞれ198kDa の蛋白質チュベリン（Tuberin）と130Kbのタンパク質ハマルチン(Hamartin)をつくりだす。Tuberinは、腫瘍抑制遺伝子の一種であり、Rap1あるいはRab5のGTPase-activating protein(GAP) の触媒部位と相同性を有することが知られている。その他、細胞分裂、神経の分化やエンドサイトーシスなど多岐において重要な役割を担っている。一方、HamartinもTuberinと同様、腫瘍抑制遺伝子の一種であり、細胞の接着など種々の作用に関与する。さらに最近になって、Tuberin,Hamartinは前述した各々の作用の他にTuberin-Hamartin複合体がPI3 kinase/S6K1 signaling pathwayを介して、細胞増殖や細胞の大きさの調節に関与していることが報告された。即ち、Tuberin-Hamartin複合体は、Rheb (Ras homolog enriched in brain) のGTPase activating protein(GAP) として作用し、Rheb-GTPを不活性化し、mammalian target of rapamycin (mTOR)を抑制することにより、その下流のS6K1, ribosomal protein S6や4E-BP1に作用し、結果的に細胞の増殖や細胞の大きさの制御が行われる（図）。一方tuberin-hamartin複合体はPI3K/Akt signaling pathway及びPKC/MAPK signaling pathwayによって不活化される。このように、TSC1遺伝子とTSC2遺伝子は、共同で作用するために、臨床的にTSC1 とTSC2とを区別するのは困難と考えられている。TSC1遺伝子 やTSC2遺伝子は腫瘍抑制遺伝子で、結節性硬化症患者の体細胞では、それぞれの相同染症の一本の染色体上のTSC1 TSC2 遺伝子に変異がおこっており、残りのもう一本の染色体上の遺伝子にも変異がおこる(Loss of heterozygosity,LOH)ことによって腫瘍病変が出現すると考えられている。
これら、TSC1, TSC2の作用機序で、TSCの腫瘍形成のメカニズムは説明できるが、白斑などの腫瘍病変以外のメカニズムは説明できない事の方が多く、今後のさらなる研究が必要と思われる。
■症状
結節性硬化症は全身の過誤腫を特徴とするため、その症状も脳神経系、皮膚、腎、心、肺、等ほぼ全身にわたる。しかも、これらの各症状の発症時期は異なっている。心臓の横紋筋腫は胎生期に出現し出生時にもっとも著明になる。subependymal giant cell astrocytoma や痙攀発作などの脳神経症状や皮膚の白斑、forehead plaquesは生下時あるいは出生後比較的早期（時に胎生期）に出現するが、その他の症状は加齢とともに増加するものがほとんどで、乳児期や幼小児期は認められないことも多い。
皮膚症状
結節性硬化症の重要な症状の一つであり、年齢による違いもあるが、96％に何らかの皮膚症状が認められたとの報告もある。皮膚症状のうち白斑は生下時あるいは出生後早期に出現するが、その他の症状は思春期以降に著明になることが多い。
白斑（hypomelanotic macule）；生下時から生後数ヶ月以内に出現する不明瞭な白斑。５歳以下の患者の25%に、5歳以上の患者では50%の頻度で認められる。躯幹、殿部、四肢に非対称性に出現。頭部に出現すると白毛を呈する。典型的なものは、１cm以上の一方の端が細くとがった楕円形を呈し、葉状白斑(white leaf-shaped macules)と表現される。白斑は、結節性硬化症患者の89％に認められるとの報告もあるが、本症以外でも認められることが多くこれのみでは本症の診断には至らない。
顔面の血管線維腫（Facial Angiofibroma; FA）； FAは1890年のPringle の報告以来脂腺腫（adenoma sebaceum）とされてきたが、脂腺はむしろ萎縮しており、皮膚の結合組織成分と血管成分の増加による過誤腫で、組織学的には血管線維腫である。FAは5歳以上の結節性硬化症患者の80％以上に認められ、白斑と並んで本症に特異的な症状の一つである。乳幼児期初期にはvascular spider様の病変として認められ、5歳頃になって血管線維腫らしい形状を完成する。思春期頃より皮疹が著明になってくるとともに数も増加する。鼻部、鼻唇溝部、頬部を中心に顔面の中央部、左右対称的に蝶形に認められる。下顎部にも認められる。
Forehead and scalp plaques；新生児に認められることもあるが多くはFAに遅れて出現する。初期には盛り上がりのない紅褐色斑として認められ、加齢にともなって、その一部に腫瘤が出現し、おおきな局面を作ってくることが多い。Forehead and scalp plaquesは顔面のAFと同一の範疇に分類できるが、結合織成分が多く一見異なって見える。
粒起革様皮、シャグリンパッチ（Shagreen Patches）；５歳以下の患者の25%に、5歳以上の患者では50%の頻度で認められる。通常は思春期以降に出現する。背部、特に腰仙部、腹部に非対称性に好発し、数ミリから10センチメートル以上の正常皮膚色、時に黄色からピンク色がかった軽度隆起した局面で、表面は碁石状で、豚皮あるいはみかんの皮のような様相を呈する。５歳以下の患者では、大きなものはまれで、1cmまでの疣様小結節として躯幹四肢に単発あるいは散在する事が多い。
爪下線維腫（ungual fibromas, Koenen tumor）; 通常思春期以降に出現し、徐々に増大。30歳以上の結節性硬化症の患者の88%に認められるとの報告もある。爪の基部、爪甲上、爪甲縁から生じる正常皮膚色から紅色の長楕円形の軟骨様硬の腫瘤で、手の爪より足の爪に著明である。
その他、軟線維腫(Soft fibromas)、懸垂性軟属腫（Molluscum fibrosum pendulum）、Miliary soft fibroma、粉瘤（Atheroma）、頬粘膜、歯肉部の線維腫様増殖 、歯エナメル質の多発性小孔（Dental enamel pits）なども認められる。
精神神経学的症状
本症状は結節性硬化症の最も重要な症状の一つであリ、かつては、痙攀発作と精神発達遅滞とが三主徴のうちの二症状であった。最近は自閉症などの行動異常にも注目が集まっている。
痙攀発作は結節性硬化症患者の84％にみられ、本症患者の92％の初発症状である。生後4〜6ヶ月頃に気づかれることが多い。多彩な発作を生じ、治療に抵抗性のことも多い。中でもinfantile spasmsは結節性硬化症の患者の65％以上に認められ、EEGでしばしばhypsarrhythmiaを示し、大部分が精神発達遅滞を伴う（West syndrome）。一般に、4歳以下で高頻度にgeneralizedな痙攀発作を認めた場合、治療に抵抗性の場合には精神発達遅滞を伴う確率が極めて高い。また、本症では、Subependimal Giant Cell Astrocytoma（SEGA）が特徴的で、結節性硬化症患者の6％以上がSEGA をもっており、側脳室壁に好発し、小児期から思春期にかけて急速に増大する事が多い。腫瘍自体は良性であるが、腫瘍の増大にともない、しばしば、頭痛、嘔吐、両側性の乳頭浮腫などの腫脳圧亢進症状やモンロー孔の閉塞による水頭症の症状をみる。
心症状
心横紋筋腫は胎生期に出現し出生時にもっとも著明になる。結節性硬化症患者の50%に認められ、多発性で、左心室に多く、大部分は無症状である。腫瘍が心腔内に突出して血液の流れを閉塞する場合、心筋内の腫瘍が心筋の収縮を障害する場合、腫瘍が刺激伝導系を障害する場合に、心筋肥大、欝血性心不全、不整脈、Wolff-Parkinson-White syndrome などの症状を呈し、新生児期、乳幼児期における結節性硬化症の重要な死因のひとつとなるが、大部分は無症状で、加齢とともに縮小消退していく。
腎症状
結節性硬化症の患者の80%以上が何らかの腎病変を持っている。嚢腫（cyst）、血管筋脂肪腫（Angiomyolipoma；AML）および腎癌（renal cell carcinoma）が本症に特徴的な病変である。腎嚢腫はTSC2遺伝子に隣接するpolycystic kidney遺伝子(PKD1)の関与も考えられており、小児期に発症することが多い。臨床的には、腎機能障害および高血圧の原因となる。血管筋脂肪腫は腎嚢腫に比して年齢が長じてから出現することが多く、Sporadic-AMLと違い両側性に多発する。臨床的には、無症状の事も多く、腫瘍が相当大きくなっても一般の血液検査や尿検査では異常が認められないことが多く、腎機能障害が出現することも少ない。血管の多い腫瘍では、腫瘍径が４cmを越える時には、腫瘍サイズが増大しやすく、自然破裂の確率が高くなる。腫瘍の発育は様々であるが、特に10代の腎腫瘍では急速に増大することが多く、突然後腹膜への大量出血を起こして、ショック症状に陥ることもある。腎癌と結節性硬化症との関係は血管筋脂肪腫や、腎嚢腫ほどはっきりとはしていない。その他extrapulmonary lymphangioleiomyomatosis として、Lymphangiomatous cysts を認めることもある。通常自覚症状はいが、悪性リンパ腫との鑑別が問題となる。
呼吸器症状
本症に特徴的なのはmultifocal micronodular type 2 pneumocyte hyperplasia (MMPH) と pulmonary Lymphangiomyomatosis (LAM) である。MMPH は２型肺胞上皮細胞の過形成が肺内に瀰慢性におこってくる状態で、粟粒結核や転移性腫瘍とまちがえられることもあるが、特に治療は要しない。一方LAM は、LAM cell と呼ばれるAtypical smooth muscle cells の増殖と、壁の薄い多発性嚢腫の形成による、嚢胞性肺疾患であり、idiopathic-LAM は1/1,000,000の頻度のまれな疾患であるが、TSC-LAMの発生頻度は20歳以上の女性の結節性硬化症患者に限ると従来いわれていたのと比較して高頻度に認められる。通常、LAMの発症年齢は30〜35歳頃で、繰り返す気胸と徐々に進行する呼吸困難が特徴的な症状で、肺病変、呼吸機能は進行性で経年的に悪化する。但し、その進行速度は個人差が大きい。40歳以上の結節性硬化症患者の主な死因のひとつであり、進行性で予後が悪い。TSC-LAMはidiopathic-LAMに比して、頻度は高いが軽症例が多い傾向がある。時に繰り返す気胸で発症することもあるが、通常殆ど無症状である。
眼症状
網膜の多発性結節性過誤腫（multiple retinal nodular hamartomas）が約50%の患者に認められる。大部分は石灰化していくが、まれに増大し、網膜剥離や硝子体出血の原因になる。過誤腫が黄班部にかかった場合は視力障害を生じることもあるが、通常は無症状のことが多い。視力障害が生じた場合は、脳腫瘍のために乳頭浮腫や視神経の萎縮を起こした可能性が高く、速やかに眼科や脳外科の専門医を受診すべきである。
網膜の白斑を認めることも多い。虹彩脱色素斑を認めることもある。
血管症状
aorta などの大血管に動脈瘤が認められることがある。腎動脈や肺動脈、肝動脈などの中型の動脈血管の血管壁の中膜が肥厚し、弾性板が欠如し、硝子化をおこして内腔の狭窄をひきおこすことがある。ひどければいずれも外科的処置の適応となる。
骨症状
骨病変は本症では高頻度に出現し(45〜66%)、頭蓋骨、脊椎、骨盤にはしばしば骨硬化像が認められる。osteoma やosteoblastoma の転移とまちがえらえる事もあり、注意を要する。手や足の骨、特に、中手骨や中足骨では、周囲に骨の新生を伴った、嚢腫様の病変が認められる。通常症状を伴わない。経過観察のみで治療は要しない事が多い。
肝症状
血管筋脂肪腫や血管腫が多い。その他、肝腺腫などを認める。いずれも自覚症状は認めない。
消化管症状
頬粘膜、歯肉、舌底面、口蓋にも線維腫などの腫瘍が認められる。歯にenamel defect (enamel pit) と呼ばれる小さなエナメル質の欠損を高頻度に認める。大腸の壁の一部が肥厚し、内腔の狭窄をおこすことがある。直腸の線維腫性ポリープが認められる。ひどい場合は外科的治療の対象となる。
■診断
本症の原因遺伝子が明らかになった現在では、遺伝子診断が最も確実な診断方法と考えられるが、実際には、種々の検査法を組み合わせても、患者の約80%にしか遺伝子の変異が検出できず、さらに、遺伝子の変異が確定されても、患者の症状や予後を予測することが困難な為、遺伝子診断が可能になったにもかかわらず、現時点では結節性硬化症の診断は臨床症状に頼らざるおえないのが現状である。
前述のように、症状に時期的な違いが生じるのみならず、臨床症状の程度にもばらつきが多く、親子兄弟例であっても症状の程度に差が認められることもある。しかしながら、これらの症状の程度の差が何に由来しているかは不明である。このような多様な症状が種々の程度で認められる為に、通常、本症の診断には、1998年7月にMaryland のAnnapolisで開催された結節性硬化症のConsensus Conferenceで批准された診断基準を用いる（表１）。
最近、結節性硬化症のモザイクの報告もあり、遺伝子検査や遺伝的な説明に際しては生殖細胞モザイクの存在も頭に置いておく必要がある。なお、遺伝子診断に関しては、厚生省の神経皮膚症候群（母斑症）治療の為の研究班作成の神経皮膚症候群（母斑症）における遺伝子解析研究とこれを応用した診療に関するガイドライン（案）を参考にされたい。
■検査及び治療
本症は、遺伝子産物の解析により、ここ１０年程で急速に病態が解明されてきた。しかしながら、いまだに本症の根治的治療は可能にはなっておらず、治療法のほとんどが対症療法である。年齢により、出現する症状が異なり、全身に多岐にわたる症状が出現し、程度も様々であるため、時期により必要な検査や治療が異なってくる。特に治療においては、各患者の症状程度に応じて各々の科の専門医と協力して行っていくことが不可欠である。
皮膚症状
皮膚症状は結節性硬化症の重要な症状の一つで、通常、整容的問題や機能障害が生じた場合、悪性化した場合に治療の対象となる。
白斑（hypomelanotic macule） 特に治療を有しない事が多い。
顔面の血管線維腫（Facial Angiofibroma） 美観を損なうものに対しては、治療を行う。血管が多く赤みの強いものに対してはYAGレーザーを、小丘疹の集簇や散在からなる皮疹に対しては、液体窒素療法、CO2レーザーを用いたレーザーアブレージョン等を施行。病変が高度で、桑の実状あるいはブドウの房状の局面を呈する場合は外科的治療が適応。下顎部や前額部、頭部に認められる結合組織成分が著明で、大きな局面を呈する、いわゆるFibrous forehead and scalp plaques は、結合織成分が多く、手術的治療が適応である。
粒起革様皮、シャグリンパッチ（Shagreen Patches）10センチメートル以上の大きなものは切除の希望も多く、通常何度かに分けて外科的切除の適応となる。
爪下線維腫（ungual fibromas, Koenen tumor） 易出血性や腫瘍の増大が日常生活に支障をきたす場合は外科的切除の対象となる。但し、切除してもすぐ再発してくる。
精神神経学的症状
痙攀発作 結節性硬化症本来の原因以外に、痙攣発作によっても二次的に精神発達遅滞を生じる可能性があり、速やかに小児科や小児神経科、神経内科、精神神経科専門医へ紹介がのぞまれる。他の痙攣発作に対するのと同様に、抗痙攣剤を使用する。γ-aminobutyric acid(GABA)amino transferaseのinhibitorであるVigabatrin(Sabril) は有効であるが、現在日本では使用が認められておらず、パーマネントの視野狭窄を生じるため、通常West syndromeに限って使用されていることが多い。最近は脳MEG(脳磁図)やPETが痙攣原因部位の決定に有効であると考えられており、抗痙攣薬に抵抗性の痙攣に対して、これらを組み合わせて痙攣発作のフォーカスを同定し、その原因部分に外科的治療を施行する事も行われている。痙攣発作がおさまっても脳波検査で異常を認めることが多いため、脳波によるフォローが必要である。
Subependimal Giant Cell Astrocytoma（SEGA） 腫瘍の増大傾向がない場合は６ヶ月から１年に１回フォローを行う。増大傾向が認められる場合は治療の対象となるため、脳外科などの専門医を受診。通常は外科的治療が主である。水頭症に対してはシャント術、脳腫瘍に対してはガンマナイフを用いた切除や外科的切除が施行される。
最近、種々のmTORの阻害剤が本症の治療薬として検討されている。なかでも、rapamycin は実際に本症の患者に投与され脳のastrocytomaの縮小も報告されている。しかしながら、rapamycinの投与中止にて、腫瘍の再燃、増大が認められるなど、いまだに研究段階であり、通常は外科的治療が主である。
精神発達遅滞、autism や hyperactivityが注目されてきている。発達を評価し、適切な指導をする。時に発達訓練や療育を行う。
心症状
結節性硬化症では胎児期、新生児期、乳幼児期に心横紋筋腫が高頻度（患者の50%）に認められる。大部分は無症状であるが、時に、心筋肥大、欝血性心不全、不整脈、Wolff-Parkinson-White syndrome などの症状を呈し、重篤な場合には、手術の対象となる。無症状の場合には加齢とともに、腫瘍は縮小消退していくため、年一回、心エコーで心腫瘍の縮小をフォローする。その他、洞性頻脈、心室性頻脈、完全ブロック、異所性リズムなど、心筋内の腫瘍による伝導系の障害の為に起こったと思われる不整脈が認められる時は、心電図によるフォローが必要である。
腎症状
腎嚢腫 臨床的には、腎機能障害および高血圧の原因となる事が多く、高血圧の治療や慢性腎不全例には透析療法が必要となる。
血管筋脂肪腫 定期的な画像検査（CTや超音波検査）や、増大傾向の有無のフォローが不可欠である。線量や費用等を考えれば、大きさのフォローはエコーでよいと思われる。
腫瘍径が４ｃｍ以上の場合は腫瘍サイズが増大しやすく、自然破裂の頻度も高くなる為、治療方針の選択に際しては、概ね、大きさと自覚症状により以下のような対応が望ましいと思われる。
| １）腫瘍径＜4cm、自覚症状なし | 年1回の画像検査。 |
| ２）腫瘍径＜4cm、自覚症状あり | |
| 症状が持続 | ４）に準ずる |
| 症状が消失 | ６ヶ月毎の画像検査 |
| ３）腫瘍径≧4cm、自覚症状なし | 6ヶ月毎の画像検査 |
| 腫瘍増大傾向あり | ４）に準ずる |
| ４）腫瘍径≧4cm、自覚症状あり | 腫瘍の塞栓療法（TAE） |
| 外科的腫瘍摘出術、腎部分切除術などを検討 |
| 確定診断にたる所見 | |
| 大脳皮質、側脳室の硬化巣 Subependymal glial nodule 顔面の血管繊維腫 網膜の過誤腫 爪下繊維腫 前額部、頭部の結合織よりなる局面 腎の多発性血管筋脂肪腫（混合腫） | |
| 疑い所見 | |
| 乳児期における痙攣発作 癲癇発作 白斑 Shagreen patch Drusenと鑑別しがたい網膜の過誤腫 歯肉の繊維腫 歯エナメル質の小かん凹 多発性腎嚢腫 心の横紋筋腫 X線上のhoneycomb lungs 頭部のくさび型石灰化像 中枢神経系における多発性のミエリン減少病巣 結節性脳硬化症の家族歴 | |
研究成果（pdf 23KB）