■概念・定義
フィッシャー症候群は外眼筋麻痺・失調・深部反射の低下ないし消失を３徴とする疾患である。多くは呼吸器系あるいは消化器系などの感染に引き続いて発症し、急性期をすぎると病勢は鎮静化して回復に向うという単相性の予後良好な経過をとり、髄液検査で蛋白細胞解離（細胞数が正常であるが蛋白の上昇をみる）がみられるなどの特徴を有しており、これらはギラン・バレー症候群と類似することから同症候群の亜型と考えられている。
■疫学
ギラン・バレー症候群の発症は、報告により異なるが10万人当たり年間ｌ人ないし２人とされており、欧米の文献ではフィッシャー症候群はギラン・バレー症候群の約５％を占めるとされている。しかしわが国ではフィッシャー症候群の発症率はそれより高いものと考えられる。発症にあたっての年齢及び性別による差はみられない。
■病因
ギラン・バレー症候群と同じく自己免疫機序によると考えられており、細胞性免疫及び液性免疫のそれぞれの関与を示唆する報告がある。病変部はギラン・バレー症候群と同様に末梢神経（脳神経を含む）と考えられるが、なかには脳幹や小脳に病変の存在が示唆される症例もある。
フィッシャー症候群に特異的にみられ、発症機序への関与の可能性が考えられる所見として、ガングリオシドGQ1bに対する血中ＩｇＧ抗体の上昇があげられる。ガングリオシドはシアル酸を糖鎖に含む糖脂質であり、神経組織の細胞膜表面に豊富に存在する。その中でGQ1bはシアル酸４個が図１に示すように基本糖鎖に結合した構造をもつが、この糖鎖構造を特異的に認識する抗体が、フィッシャー症候群の急性期に90％以上の高率で上昇しており、経過とともに低下消失していく。以下に抗GQ1b抗体について少し詳しく紹介する。
図１
抗GQ1b抗体は典型的なフィッシャー症候群以外にも、(1)外眼筋麻痺とともに四肢の重篤な末梢神経障害による運動麻痺を伴い「外眼筋麻痺がギラン・バレー症候群の部分症状として出現している」と考えられる症例、(2)３徴がそろわず外眼筋麻痺のみあるいは失調のみを呈する非典型的なフィッシャー症候群、(3)先行感染後に外眼筋麻痺を呈し単相性の経過をとるなどフィッシャー症候群の特徴を示しながら中枢神経障害を伴うもの（Bickerstaff脳幹脳炎として報告されることが多い）、などでも高率に上昇している。(2)の非典型例のうち外眼筋麻痺のみを呈するものが失調のみを呈するものよりはるかに多い。そのため抗GQ1b抗体上昇は眼筋麻痺にとくに強く関連すると考えられるが、ギラン・バレー症候群やフィッシャー症候群とは異なる機序によって眼筋麻痺をきたしている症例では上昇はみられない。また他の神経疾患や自己免疫疾患ではすべて陰性である（図２）。したがって、抗GQ1b抗体はギラン・バレー症候群及びその亜型のフィッシャー症候群による外眼筋麻痺に特異的に関連して上昇すると考えることができる。こうしたことから抗GQ1b抗体検査は診断的に極めて有用であるが、同時に膜表面抗原に結合する抗体として病因にもかかわっている可能性が考えられる。急性期に上昇しその後病勢が鎮静化するのに伴い低下消失するという経過も、病態との関連を示唆している。
図２
１：３徴のそろったフィッシャー症候群
２：３徴のうち外眼筋麻痺以外のいずれかを欠く非典型的フィッシャー症候群
３：外眼筋麻痺を伴うギラン・バレー症候群
４：外眼筋麻痺を伴わないギラン・バレー症候群
５：他の神経疾患及び自己免疫疾患
６：正常対照
抗GQ1b抗体はフィッシャー症候群やギラン・バレー症候群における外眼
筋麻痺に特異的に関連して上昇する。
抗GQ1b抗体の病因への関与を考える場合、GQ1b抗原の神経系に おける分布が問題となる。GQ1bは中枢及び末梢神経に化学的には存在が確認されているが、抗GQ1bモノクローナル抗体による免疫組織染色では、眼球運動を支配する３つの脳神経（動眼神経・滑車神経・外 転神経）の髄外部分（末梢部分）のランヴィエ絞輪部周囲のミエリンな いしシュワン細胞に特異的に強い染色が認められ、これらの部位にGQ1bが高濃度に局在していることが示された。他の脳神経や末梢神経には同様の染色はみられない。ランヴィエ絞輪部及びその周囲は神経伝導に極めて重要な部分であることから、急性期に上昇した抗GQ1b抗体 が同部に結合して外眼筋麻痺を特異的に引き起こすという機序が考えられる（図３）。一方マウスの横隔膜を用いた実験で、抗GQ1b抗体が末梢神経からの伝達物質の放出を阻害することが報告され、抗体の作用機序に関連する可能性が指摘されている。
抗GQ1b抗体上昇の機序については、消化器感染を先行感染とする症例で、感染因子であるCampylobacter jejuniの菌体表面にGQ1bと同様の糖鎖構造 がみられ、感染因子に対する免疫反応として抗GQ1b抗体が上昇する 可能性が示唆された。しかし抗ＧＱ１ｂ抗体陽性例のうち消化器感染が先行するものは少数であり、大部分は呼吸器感染を先行感染としている。それらのうちの一部ではHaemophilus influenzaeの先行感染が報告されているが、大部分の例では特定の先行感染因子は同定されておらず、抗GQ1b 抗体の上昇について同様の機序が働いているのか否かは不明である。 以上のように抗GQ1b抗体は、フィッシャー症候群（及び眼筋麻痺 を伴うギラン・バレー症候群）との特異的な関連や出現率の高さ、急性期にのみみられる点、GQ1b抗原の分布と臨床症状の関連性などから、発症機序において、特に外眼筋麻痺を特異的に引き起こすメカニズムに関して、極めて重要な役割を演じていると考えられる。しかし本症候群の病態にはそれ以外の様々な因子（各種サイトカイン等）も関与していると考えられ、病因の完全な解明には今後の検討が必要である。また抗GQ1b抗体は失調にも関連すると考えられるが、そのメカニズムの詳細は今後の検討課題である。
図３
| Ａ：動眼神経、滑車神経、外転神経 眼球運動を支配する脳神経である動眼神経・滑車神経・外転神経の髄外部分には、ランヴィエ絞輪周囲のミエリンないしシュワン細胞にGQ1b が局在しており、そこに抗GQ1b抗体が結合し外眼筋麻痺をきたす。 Ｂ：他の脳神経と末梢神経 他の脳神経や末梢神経にはランヴィエ絞輪周囲のGQ1bの局在はなく、抗GQ1b抗体は作用しない。 |